1.1 Код (ы) МКБ - 10:

• Дата разработки/пересмотра протокола: 2014 год (пересмотр 2019 год)

1.3 Сокращения, используемые в протоколе:

АлАТ – аланинаминотрансфераза АМГ – антимюллеровой гормон АсАТ – аспартатаминотрансфераза

Анти ТПО – антитела к тиреопероксидазе

АчТВ – активированное частичное тромбопластиновое время ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ВГКН- врожденная гиперфункция коры надпочечников ВРТ – вспомогательные репродуктивные технологии

ВПЧ- вирус папилломы человека ВОП – врач общей практики

ГСГ – гистеросальпингография

ДГЭА сульфат – дегидроэпиандростерон сульфат ИМТ – индекс массы тела

КТ – компьютерная томография

КОК – комбинированные оральные контрацептивы ЛГ – лютеинизирующий гормон

МРТ – магнитно-резонансная томография

НЛФ – недостаточность лютеиновой фазы ОАК – общий анализ крови

ОАМ – общий анализ мочи ПЭ – перенос эмбриона

СПКЯ – синдром поликистозных яичников

СПИЯ – синдром преждевременного истощения яичников СРЯ – синдром резистентных яичников

ТТГ – тиреотропный гормон Т4 св – тироксин свободный

ТПБ – трубно-перитонеальное бесплодие ФСГ – фолликулостимулирующий гормон УЗИ – ультразвуковое исследование

ЭКГ – электрокардиография

ЭКО – экстракорпоральное оплодотворение

• Пользователи протокола: акушеры-гинекологи, репродуктологи, врачи общей практики, терапевты.

• Категория пациентов: пациентки с отсутствием беременности в браке в течение одного года, при условии регулярной половой жизни без контрацепции до 35 лет, после 35 лет в течение 6 месяцев.

1.6 Шкала уровня доказательности:

• Определение [1]:

Бесплодным считается брак, в котором, несмотря на регулярную половую жизнь в течение года без применения каких-либо контрацептивных средств беременность не наступает, при условии, что супруги находятся в детородном возрасте.

Время, необходимое для наступления беременности, увеличивается с возрастом; для женщин старше 35 лет консультации с акушером-гинекологом для обследования и лечения следует начинать после 6 месяцев безуспешных попыток естественного зачатия.

Однако диагностика может быть начата раньше у женщин с нерегулярными менструальными циклами или известными факторами риска бесплодия, такими как эндометриоз, анамнез воспаления тазовых органов или пороки развития репродуктивного тракта.

1.8. Клиническая классификация [15]:

Критерии, разработанные Канадской Целевой группой Профилактического Здравоохранения (Canadian Task Force on Preventive Health Care) для оценки доказательности рекомендаций.

Клинические формы женского бесплодия [1]

• трубная, перитонеальная, трубно-перитонеальная форма бесплодия – нарушение продвижения сперматозоидов по репродуктивному тракту;
• эндокринное бесплодие – нарушение овуляции;
• маточная форма бесплодия – гиперпластические процессы эндометрия, полип эндометрия, миома, аденомиоз, синехии, пороки развития, аномалии положения матки, инородные тела матки, патология шейки матки (цервикальный фактор бесплодия).

Классификация эндокринного бесплодия от вида нарушения овуляции:

• ановуляция: аменорея, олигоменорея, нерегулярные менструации, регулярный цикл;
• недостаточность лютеиновой фазы.

Классификация ановуляции по ВОЗ: (1)

ВОЗ класс 1: гипогонадотропная гипогонадальная ановуляция (гипоталамическая аменорея);

Эти женщины имеют низкие или нормальные концентрации сывороточного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и низкие концентрации эстрадиола в сыворотке из-за снижения секреции гипоталамусом гонадотропин-рилизинг- гормона (ГнРГ) или гипофизарной невосприимчивости к ГнРГ.

ВОЗ класс 2: нормогонадотропная нормоэстрогенная ановуляция.

Эти женщины могут выделять нормальное количество гонадотропинов и эстрогенов. Однако секреция ФСГ во время фолликулярной фазы цикла является субнормальной. В эту группу входят женщины с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Некоторые овулируют иногда, особенно с олигоменореей.

ВОЗ класс 3: гипергонадотропная гипоэстрогенная ановуляция.

Основными причинами являются преждевременная недостаточность яичников (отсутствие яичниковых фолликулов из-за ранней менопаузы) и резистентность яичников (фолликулярная форма).

Гиперпролактинемическая ановуляция.

Эти женщины являются ановуляторными, потому, что гиперпролактинемия ингибирует гонадотропин и, следовательно, секрецию эстрогена; у них могут быть регулярные ановуляторные циклы, но у большинства есть олигоменорея или аменорея. Концентрация гонадотропина в сыворотке обычно нормальная.

2.1. Диагностические критерии:

Жалобы:

• отсутствие беременности в браке в течение одного года, при условии регулярной половой жизни без контрацепции;
• рост волос по телу, акне вульгарис (признаки гиперандрогении);
• болевой синдром (дисменорея, диспареуния, постоянные боли внизу живота, усиливающиеся во время менструации) (признак эндометриоза);
• редкие, скудные менструации (признак дисфункции яичников).

Анамнез:

• наличие в анамнезе острого воспаления придатков матки, операции на органах малого таза, ручного обследования полости матки в послеродовом периоде, медицинских аборты могут быть причиной трубной или маточной формы бесплодия;
• нерегулярные менструации, отсутствие менструаций (признаки эндокринного бесплодия);
• болезненные менструации, болезненный половой акт (диспареуния), постоянные боли внизу живота, усиливающиеся во время менструации (признаки эндометриоза);
• обильные и длительные менструации (признак миомы матки, гиперплазии эндометрия).

Физикальное обследование (УД – A) [1,5]:

• определение индекса массы тела:

ИМТ выше или равно 30 свидетельствует об ожирении (признак дисфункции яичников);

ИМТ ниже 17,5 – о дефиците массы тела (признак гипофункции яичников);

• оценка телосложения:

широкие плечи, гирсутизм, наличие акне – признаки гиперандрогении (дисфункция яичников);

• оценка степени выраженности гирсутизма (оценка по шкале Ferriman, J. Galwey):

гирсутное число выше 12 баллов признак гиперандрогении (дисфункция яичников);

• оценка развития вторичных половых признаков:

развитие молочных желез по Таннру, степень оволосения в подмышечной и надлобковой области (снижение степени развития признак гипофункции яичников – признак эндокринного бесплодия).

• специальное гинекологическое исследование:

осмотр наружных половых органов (наличие гипоплазии вторичных половых признаков – признак гипофункции яичников);

двуручное исследование (уменьшение размеров матки при двуручном исследовании признак гипофункции яичников; матка увеличена, бугристая, либо пальпируются узлы - миома матки; ретропозиция матки, ограничение ее

подвижности, чувствительность при движении за шейку матки, увеличение матки перед менструациями, асимметрия матки – эндометриоз).

Лабораторные исследования:

Мазок на онкоцитологию (УД А) [1,10]:

• дисплазия шейки матки – цервикальный фактор бесплодия (маточная форма бесплодия).

Определение гормонов крови методом ИФА:

• повышение пролактина (при гиперпролактинемии);
• низкое содержание ФСГ (при гипофизарной недостаточности);
• концентрация ЛГ выше ФСГ (при поликистозе яичников);
• повышение тестестерона (при гиперандрогенемии) (УД - II-1, В);
• повышение ТТГ (при гипотиреозе);
• снижение ТТГ и повышение Т3св (при тиреотоксикозе).

Инструментальные исследования:

Гистеросальпингография: Трубное бесплодие:

• непроходимость маточных труб в интерстициальном или истмическом отделах труб (отсутствие визуализации маточных труб, визуализация маточных труб до истмического отдела);
• непроходимость маточных труб в ампулярном отделе маточных труб (визуализация маточных труб на всем протяжении, отсутствие излития контрастного вещества в брюшную полость);
• увеличение размеров маточных труб (сактосальпинксы).

Перитонеальное бесплодие:

• неравномерное распределение контрастного вещества в малом тазу, подтянутость труб к костям таза, излитие контраста в небольшом количестве (затрудненная проходимость труб).

Маточное бесплодие:

• наличие «законтурных» теней – признак аденомиоза (внутреннего эндометриоза);
• утолщение и неравномерность слизистой оболочки матки гиперплазия эндометрия;
• деформация полости матки (миоматозный узел или полип эндометрия);
• пороки развития матки (двурогая матка, седловидная матка).

Измерение ректальной температуры:

• монофазная температура (при ановуляции);
• продолжительность второй фазы менее 10 дней (при недостаточности функции желтого тела) (УД III, С).

УЗИ органов малого таза:

• толщина эндометрия менее 15 мм на 21-23 день МЦ (при недостаточности функции желтого тела).

Биопсия эндометрия с последующим гистологическим исследованием биоптата:

• наличие поздней фазы пролиферации или ранней фазы секреции на 21-23 день МЦ (недостаточность функции желтого тела).

КТ или МРТ черепа и турецкого седла:

• микро-и макропролактиномы гипофиза или синдрома «пустого» турецкого седла (эндокринное бесплодие) (УД I, A).

УЗИ щитовидной железы:

• увеличение щитовидной железы, уменьшение размеров щитовидной железы возможно вследствие нарушения функции щитовидной железы (УД I, A).

УЗИ молочной железы:

• наличие диффузной мастопатии вследствие дисфункции яичников.

Гистероскопия:

• наличие синехий, полипов, субмукозного миоматозного узела, эндометриоидных гетеротопий при маточной форме бесплодия (УД I, А) [11,23].

Показания для консультации специалистов:

• консультация терапевта в целях исключения соматических заболеваний;
• консультация эндокринолога при наличии патологии щитовидной железы;
• консультация нейрохирурга при подозрении на макроаденому гипофиза;
• консультация маммолога при подозрении на патологию молочной железы.

2.2. Диагностический алгоритм (схема):

1. Жалобы
2. Анамнез
3. Определение гормонов крови
4. Измерение ректальной температуры
5. КТ и МРТ турецкого седла при повышении пролактина
6. УЗИ малого таза, щитовидной железы, молочной железы
7. Гистеросальпингография
8. Лапароскопия, гистероскопия 
9. Экстракорпоральное оплодотворение 

2.3. Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:

Дифференциальный диагноз: не проводится.

Обоснование дополнительных исследований:

• измерение ректальной температуры или проведение теста на овуляцию в течение 2-3 менструальных циклов (у женщин с регулярным менструальным циклом);
• определение гормонов крови ИФА методом: тестостерон у женщин с клиническими признаками гиперандрогении на 4-7 день цикла; ТТГ, Т3св. Т4св, Анти ТПО у женщин с патологией щитовидной железы (на 4-7 день цикла у женщин с регулярными менструациями, в любой день у женщин с олигоменореей/аменореей);
• мазок на онкоцитологию;
• кольпоскопия по показаниям (при наличии эктопии шейки матки, патологическом мазке на онкоцитологию и ВПЧ положительном тесте);
• биопсия эндометрия с последующим гистологическим исследованием в целях диагностики функции желтого тела у женщин с регулярными менструациями на 21-23 день цикла;
• гистероскопия на 7-8 день цикла (при подозрении на патологию полости матки и эндометрия).

Цели лечения: восстановление детородной/репродуктивной функции женщины.

• Немедикаментозное лечение: Режим общий. Диета: 3-4 месячное использование низкокалорийной диеты, физические нагрузки (наличие эндокринного бесплодия в сочетании с ожирением (индекс массы тела более 30).

1.2 Медикаментозное лечение:

При эндокринном бесплодии первоначально проводится тот или иной вид специфической терапии, направленной на восстановление адекватного гормонального баланса и лишь только при сохраняющем бесплодии такая терапия может быть дополнена препаратами, стимулирующих овуляцию. Стимуляция овуляции может быть, как самостоятельная терапия при наличии овуляторных нарушений без идентификации их причин (II-1, В) [2,10].

Таблица 1 Алгоритм лечения эндокринного бесплодия

При наличии нарушения толерантности к глюкозе применяется метфорфин по 500 мг 3 раза в сутки. (II-1, В) [4]

Перечень основных лекарственных средств:

* Не зарегистрирован в РК

Перечень дополнительных лекарственных средств:

• Хирургическое вмешательство: нет.

• Дальнейшее ведение: послеоперационная реабилитация под наблюдением врача ПМСП.

1.5 Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения:

• наступление беременности;
• отсутствие осложнений при ГСГ (острое воспаление придатков матки);
• отсутствие осложнений после гистероскопии;
• отсутствие тяжелых форм гиперстимуляции яичников.

• Показания для плановой госпитализации:

эндометриоз (лапароскопия и гистероскопия) или патология матки (гистероскопия);

бесплодие трубного и/или перитонеального характера, маточная форма бесплодия (реконструктивно-пластические операции на трубах, матке).

• Показания для экстренной госпитализации: не проводится.

• карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента:

1. Поступление в стационар с полным клиническим обследованием
2. Осмотр врача гинеколога
3. Выставление диагноза
4. Осмотр анестезиолога
5. Лапароскопия, гистероскопия
6. Наблюдение в палате пробуждения в течение 1-2 часов
7. Перевод в отделение
8. Активация пациентки через 6-8 часов после операции
9. Выписка из стационара
10. Снятие швов на 7 сутки после операции

1.2 Немедикаментозное лечение:

В случае, если женщина отказывается от лапароскопической коррекции проходимости маточных труб (при непроходимости маточных труб в ампулярных отделах, затрудненной проходимости маточных труб, при перитонеальном бесплодии):

• физиолечение;
• гинекологический массаж;
• гирудотерапия.

После физиолечения и массажа назначается КОК в течение 3-х месяцев.

• Медикаментозное лечение: не проводится.

• Хирургическое вмешательство: (УД – I А) [10]:

Реконструктивно-пластические операции: при трубной и перитонеальной формах бесплодия с использованием эндовидеохирургии:

• сальпинголизис (освобождение маточных труб от сдавливающих их спаечных сращений);

• фимбриопластика (восстановление входа в воронку маточной трубы) или сальпингостомия (создание нового отверстия в заращенном ампулярном отделе);
• миомэктомия (удаление субсерозных и интрамуральных миоматозных узлов);
• иссечение эндометриоидных гетеротопий, вылущивание капсулы эндометриомы (УД - I А) [10,11,12].

Тубэктомия: при выраженных сактосальпинксах перед ЭКО (УД – С);

ЭКО показания: непроходимость маточных труб в интерстициальном или истмическом отделах, выраженные сактосальпинксы после проведения предварительной тубэктомии.

Операции при маточной форме бесплодия:

• диагностическое выскабливание полости матки под контролем гистероскопа (при наличии гиперплазии эндометрия);
• удаление полипа эндометрия и инородного тела в полости матки с использованием гистероскопии с рабочим каналом или гистерорезектоскопии;
• удаление субмукозного миоматозного узла, внутриматочных синехий, перегородки полости матки путем гистерорезектоскопии.

Направление на ВРТ (УД - I, А) [12]:

• при отсутствии восстановления проходимости маточных труб во время операции;
• при отсутствии наступления беременности в течение 3–6 месяцев после реконструктивно-пластических операций на маточных трубах;
• при отсутствии наступления беременности на фоне гормональной терапии в течение года при эндокринном бесплодии.

• Дальнейшее ведение: Диагностика причин и длительность лечения должны быть ограничены.

Общая продолжительность лечения ТПБ с применением хирургических и консервативных методов лечения не должна превышать 6 месяцев, после чего при сохраняющейся инфертильности пациенток рекомендуют направлять на ЭКО.

Длительность лечения эндокринного бесплодия так же должна быть не более 1 года, при сохранении инфертильности пациентка должна быть направлена на ВРТ.

1.6 Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения: смотрите пункт 3.5

1.1 Список разработчиков протокола:

• Иманкулова Балкенже Жаркемовна – кандидат медицинских наук, МВА Корпоративного фонда «University Medical Center», врач акушер-гинеколог высшей категории, заведующий отделения гинекологии (амбулатория) Клинического академического департамента Женское Здоровье.
• Укыбасова Талшын Мухадесовна- доктор медицинских наук, профессор, Корпоративного фонда «University Medical Center», врач акушер-гинеколог высшей категории, старший ординатор-консультант Клинического академического департамента Женское Здоровье.
• Примбетов Берик Узакбаевич - кандидат медицинских наук, Корпоративного фонда «University Medical Center», врач акушер-гинеколог высшей категории, заведующий отделением гинекологии (стационар) Клинического академического департамента Женское Здоровье.
• Камзаева Назира Калдешовна – кандидат медицинских наук, Корпоративного фонда «University Medical Center», врач акушер-гинеколог высшей категории отделения гинекологии (стационар) Клинического академического департамента Женское Здоровье.
• Жетимкаринова Гаухар Ерлановна – врач клинический фармаколог Корпоративного фонда «University Medical Center» 

Конфликт интересов: отсутствует.

Рецензенты: Кудайбергенов Талгат Капаевич – доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе Института репродуктивной медицины города Алматы.

Условия пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

1.5 Список использованной литературы:

• Evaluation of female infertility Wendy Kuohung, MD, Mark D Hornstein, MD updated: Apr 01,
• Raymond Hang Wun Li. Management of anovulatory infertility, MBBS, MMedSc, MRCOG, FHKAM(O&G), Cert RCOG (Reproductive Medicine), Doctor, Associate Consultant, Ernest Hung Yu Ng, MBBS, MD, FRCOG, FHKAM (O&G), Doctor, Associate Professor Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 26 (2012) 757–768.).
• Dancet EA, D'Hooghe TM, van der Veen F, et "Patient-centered fertility treatment": what is required? Fertil Steril 2014; 101:924.
• Ethics Committee of American Society for Reproductive Medicine. Child-rearing ability and the provision of fertility services: a committee opinion. Fertil Steril 2013; 100:50.
• Mutsaerts MA, van Oers AM, Groen H, et Randomized Trial of a Lifestyle Program in Obese Infertile Women. N Engl J Med 2016; 374:1942.
• Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, et Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2014; 371:119.
• Weiss NS, Nahuis MJ, Bordewijk E, et al. Gonadotrophins versus clomifene citrate with or without intrauterine insemination in women with normogonadotropic anovulation and clomifene failure (M-OVIN): a randomised, two-by-two factorial trial. Lancet 2018; 391:758.
• Tan J, Tannus S, Taskin O, et al. The effect of unilateral tubal block diagnosed by hysterosalpingogram on clinical pregnancy rate in intrauterine insemination cycles: systematic review and meta-analysis. BJOG 2019; 126:227.
• Practice Committee of the American Society for Reproductive  Committee opinion: role of tubal surgery in the era of assisted reproductive technology. Fertil Steril 2012; 97:539.
• Tsiami A, Chaimani A, Mavridis D, et al. Surgical treatment for hydrosalpinx prior to in-vitro fertilization embryo transfer: a network meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 48:434.
• Bosteels J, van Wessel S, Weyers S, et al. Hysteroscopy for treating subfertility associated with suspected major uterine cavity abnormalities. Cochrane Database Syst Rev 2018; 12:CD009461.
• Metwally M, Raybould G, Cheong YC, Horne AW. Surgical treatment of fibroids for Cochrane Database Syst Rev 2020; 1:CD003857.
• Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current clinical irrelevance of luteal phase deficiency: a committee opinion. Fertil Steril 2015; 103:e27.
• Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Testing and interpreting measures of ovarian reserve: a committee opinion. Fertil Steril 2015; 103:e9.
• Committee on Gynecologic Practice. Committee opinion no. 618: Ovarian reserve  Obstet Gynecol 2015; 125:268. Reaffirmed 2017.
• Souter I, Dimitriadis I, Baltagi LM, et Elevated day 3 follicle-stimulating hormone in younger women: is gonadotropin stimulation/intrauterine insemination a good option? Am J Obstet Gynecol 2014; 211:62.e1.
• Dewailly D, Andersen CY, Balen A, et al. The physiology and clinical utility of anti-Mullerian hormone in Hum Reprod Update 2014; 20:370.
• Steiner AZ, Pritchard D, Stanczyk FZ, et al. Association Between Biomarkers of Ovarian Reserve and Infertility Among Older Women of Reproductive Age. JAMA 2017; 318:1367.
• ACOG Committee Opinion 773: The Use of Antimüllerian Hormone in Women Not Seeking Fertility Care. Obstet Gynecol 2019; 133:e274.
• Nelson SM, Iliodromiti S, Fleming R, et al. Reference range for the antimüllerian hormone Generation II assay: a population study of 10,984 women, with comparison to the established Diagnostics Systems Laboratory Fertil Steril 2014; 101:523.
• Su HI, Sammel MD, Homer MV, et Comparability of antimüllerian hormone levels among commercially available immunoassays. Fertil Steril 2014; 101:1766.
• Seshadri S, El-Toukhy T, Douiri A, et al. Diagnostic accuracy of saline infusion sonography in the evaluation of uterine cavity abnormalities prior to assisted reproductive techniques: a systematic review and meta-analyses. Hum Reprod Update 2015; 21:262.
• Smit JG, Kasius JC, Eijkemans MJ, et al. Hysteroscopy before in-vitro fertilisation (inSIGHT): a multicentre, randomised controlled Lancet 2016; 387:2622.
• Practice Committee of the American Society for Reproductive  Diagnostic evaluation of the infertile female: a committee opinion. Fertil Steril 2015; 103:e44.