1.1 Код(ы) МКБ:

1.2 Дата разработки/пересмотра протокола: 2017год (пересмотр 2020 г.)

1.3 Сокращения, используемые в протоколе:

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время 

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека 

ВПГ – вирус простого герпеса 

ВХ – вспомогательный хетчинг 

ГнРГ – гонадотропин-рилизинг гормон 

ИКСИ – инъекция сперматозоида в цитоплазму ооцита 

ЛГ – лютеинизирующий гормон 

ТВП – трансагинальная пункция 

ТТГ – тиреотропный гормон 

УЗИ – ультразвуковое исследование 

ФСГ – фолликулостимулирующий гормон 

ХГч – хорионический гонадотропин человека 

ЦМВ – цитомегаловирус 

ЭКО – экстракорпоральное оплодотворение 

ПЭ – перенос эмбрионов 

АЛТ – аланинаминотрансфераза 

АСТ – аспартатаминотрансфераза 

СГЯ – синдром гиперстимуляции яичников 

ант-ГнРГ – антагонист гонадотропин-рилизинг гормона 

а-ГнРГ – агонист гонадотропин-рилизинг гормона 

1.4 Пользователи протокола: акушеры-гинекологи, урологи-андрологи, терапевты, эмбриологи – специалисты лаборатории ЭКО, специалисты клиникодиагностических лабораторий.

1.5 Категория пациентов: взрослые.

1.6 Шкала уровня доказательности: 

А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ сочень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. 

В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ сневысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. 

С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+).Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или+), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. 

D Описание серии случаев или неконтролируемое исследование, или мнение экспертов. GPP Наилучшая клиническая практика. 

1.7 Определение: Лечение бесплодия методом ЭКО, с антагонистами гонадотропного рилизинг гормона – это процедура стимуляции суперовуляции в программах ЭКО и ПЭ, где препаратом, блокирующим паразитарный (преждевременный) пик лютеинизирующего гормона выступает антагонист гонадотропного рилизинг гормона. 

1.8 Клиническая классификация: нет.

2.1 Цель проведения процедуры/вмешательства: наступление беременности. 2.2 Показания и противопоказания для проведения процедуры/ вмешательства Показания для проведения процедуры/вмешательства: 

• бесплодие, не поддающееся терапии; 

• вероятность преодоления которого с помощью ЭКО выше, чем другими методами. 

Противопоказания к процедуре/вмешательству: 

• соматические и психические заболевания, являющиеся противопоказаниями для вынашивания беременности и родов; 

• врожденные пороки развития, приобретенные деформации полости матки, при которых невозможна имплантация эмбрионов и вынашивание беременности; 

• доброкачественные опухоли матки, требующие оперативного лечения, препятствующие имплантации эмбрионов; острые воспалительные заболевания любой локализации; • злокачественные новообразования любой локализации на момент начала процедуры (за исключением случаев планирования отсроченного материнства). 

2.3 Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий: 

Перечень основных диагностических мероприятий: 

Для женщины: 

• определение группы крови и резус-фактора; 

• клинический анализ крови, включая время свертываемости; 

• анализ крови на сифилис, вирус иммунодефицита человека, гепатиты В и С; 

• биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, билирубин, глюкоза, общий белок, мочевина, креатинин); коагулограмма (протромбиновый индекс, АЧТВ, фибриноген); 

• исследование на флору из уретры и цервикального канала и степень чистоты влагалища; исследование на инфекции (хламидии, ВПГ, ЦМВ, уреаплазма, микоплазма, 

• гонорея, трихомониаз, токсоплазмоз, краснуха); 

• цитологическое исследование мазков шейки матки;

 • определение в крови пролактина, ЛГ, ФСГ, тестостерона, ТТГ на 3-5 день менструального цикла; общий анализ мочи; 

• определение в кровиантимюллеровского гормона; 

• ультразвуковое исследование органов малого таза; 

• ультразвуковое исследование молочных желез; 

• исследование состояния матки и маточных труб методом гистеросальпингографии и/или лапароскопии; 

• флюорография/обзорная рентгенография грудной клетки; 

• электрокардиография; 

• осмотр терапевта о состоянии здоровья и возможности вынашивания беременности с предоставлением заключения; 

• справка с центра психического здоровья. Для мужчины: 

• анализ крови на сифилис, ВИЧ, гепатиты В и С; 

• спермограмма, морфологическое исследование эякулята; 

• определение группы крови и резус-фактор; 

• микроскопия мазка из уретры; Перечень дополнительных диагностических мероприятий: Для женщины: 

• определение в крови эстрадиола, прогестерона, кортизола, трийодтиронина, тироксина, дегидроэпиандростендиона сульфата, обследование на наличие антиспермальных и антифосфолипидных антител; волчаночный антикоагулянт, гемостазиограмма; осмотр других специалистов по показаниям с предоставлением заключения; консультация генетика, кариотипирование; 

• ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек; 

• бактериологический посев из цервикального канала и определение чувствительности к антибиотикам;

 • гистероскопия с гистологическим исследованием эндометрия; онкомаркеры. 

Для мужчин: 

• обследование на ЛГ, ФСГ, тестостерон, пролактин, тест на простатспецифические антитела; исследование секрета предстательной железы; 

• бактериологический посев спермы (или секрета предстательной железы); • инфекционное обследование (хламидиоз, уро-и микоплазмоз, вирус простого герпеса, цитомегалия); исследование кариотипа и другие генетические исследования; 

• MAR-тест (определение выключенных из оплодотворения сперматозоидов); гипоосмолярный тест и флотация спермы (при некроспермии); 

• консультация уролога-андролога; 

• ультразвуковое исследование органов мошонки, органов малого таза. 

2.4 Требования к проведению процедуры/вмешательства: 

Требование к соблюдению мер безопасности, санитарнопротивоэпидемическому режиму: согласно Санитарным правилам «Санитарноэпидемиологические требования к объектам здравоохранения», утвержденным приказом Министра здравоохранения Республики Казахстан от 31 мая 2017 года № 357. Требования к оснащению: согласно приказу и.о.Министра здравоохраненияРеспублики Казахстан от 30 октября 2009 г. № 627«Об утверждении Правил проведения вспомогательных репродуктивных методов и технологий» Техническое оснащение: согласно приказу и.о. Министра здравоохраненияРеспублики Казахстан от 30 октября 2009 г. № 627 «Об утверждении Правил проведения вспомогательных репродуктивных методов и технологий» Требования к расходным материалам: нет Требование к подготовке пациента: согласно приказу и.о. Министра здравоохраненияРеспублики Казахстан от 30 октября 2009 г. № 627 «Об утверждении Правил проведения вспомогательных репродуктивных методов и технологий» 

Методика проведения процедуры/вмешательства: 

При индукции суперовуляции могут использоваться следующие группы препаратов:селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов; гонадотропины (человеческийменопаузальныйгонадотропин,фолликулостимулирующийгормон,реко мбинантный фолликулостимулирующий гормон, рекомбинантный лютеинизирующий гормон, хорионический гонадотропин/рекомбинантный); агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона); антагонисты гонадотропин-рилизинггормона, соматотропные гормоны, антиэстрогены и другие.Режим дозирования подбирается индивидуально каждому пациенту.

Порядок главных этапов выполнения: 

• блокада гипофиза ант-ГнРГ на 6 день стимуляции (или достижения большинства фолликулов диаметра 14 мм и более); 

• стимуляция суперовуляции препаратами гонадотропинами (с 1-4 дня цикла) 

• введение триггера – хорионического гонадотропина или а-ГнРг за 32-36 часов до пункции; пункция яичников;

 • перенос эмбрионов на 2-6-й день после пункции; 

• поддержка беременности 14 дней. Осуществляется после пункции, заканчивается после того, как будет сделан контрольный ХГч 14 дней после переноса; контроль беременности по УЗИ на 21 день после переноса эмбрионов; 

• общая длительность протокола примерно 20-50 дней. 

Этапы проведения ЭКО:

 • пункция фолликулов после стимуляции суперовуляции для получения ооцитов;

 • оценка ооцит-кумулюсного комплекса; подготовка сперматозоидов для ЭКО; 

• инсеминация яйцеклеток обработанной спермой; отсутствие прямых показаний к ИКСИ. Пункция фолликулов: Врачебная часть: проводят под общей анестезией,иглу проводят трансвагинально,ход иглы контролируют аппаратом УЗИ. Целью пункции является аспирация фолликулярной жидкости. Оценка ооцит-кумулюсного комплекса: Эмбриологическая часть: полученную жидкость исследуют с помощьюмикроскопа для обнаружения яйцеклеток. Визуально производится оценка ооцит-кумулюсного комплекса. Обнаруженные яйцеклетки отмывают от фолликулярной жидкости в специальной среде с буфером, и переносят в лабораторную посуду с культуральной средой. В качестве лабораторной посуды используют чашки Петри, либо культуральные планшеты. Чашки с яйцеклетками помещают в СО2-инкубаторы, в которых поддерживается температура 37-37,5 C и содержание СО2 в атмосфере 5-6 %. 

Подготовка сперматозоидов для процедуры ЭКО: 

• оценка качества спермы в эякуляте, используя камеру Маклера. Оценивается подвижность сперматозоидов, и проводится подсчет концентрации сперматозоидов категории А+B; 

• провести обработку сперматозоидов специальными средами; 

• произвести конечную оценку качества сперматозоидов в обработанной среде. Подсчитать концентрацию сперматозоидов категории А+B в камере Маклера. Инсеминация яйцеклеток обработанной спермой: день оплодотворения считается нулевым днем. Оплодотворение проводится обработанной спермой через 2-6 часа после получения яйцеклеток. Для обычного оплодотворения используется приблизительно 50 – 100 тысяч сперматозоидов на каждую яйцеклетку; чашка с яйцеклетками и сперматозоидами находятся в инкубаторе до утра следующего дня, где температура и подача СО2 выдерживаются 37-37,5o C и 5-6% соответственно. Утром следующего дня производится оценка наличия оплодотворения. Необходимые условия для проведения ИКСИ: 

• получение подвижных сперматозоидов, пригодных для оплодотворения; 

• наличие качественных ооцитов у женщины (зрелые ооциты, наличие первого полярного тельца); 

• наличие оборудования, сред и расходных материалов для проведения ИКСИ. Показания к проведению ИКСИ: 

• олигозооспермия - снижение концентрации сперматозоидов менее 15 млн./мл;

 • астенозооспермия - менее 25% активноподвижных сперматозоидов в 1 мл эякулята; тератозооспермия - менее 4% сперматозоидов нормального строения; 

• сочетанная патология спермы (возможно различное сочетание изменений в концентрации, подвижности и строения сперматозоидов, что значительно снижает оплодотворяющую способность спермы);

• наличие антиспермальных антител в эякуляте (MAR-тест более 50%), которые препятствуют естественному оплодотворению даже в случаях нормальной концентрации сперматозоидов; неудачные предыдущие попытки ЭКО в анамнезе. Этапы проведения ИКСИ: • пункция фолликулов после стимуляции суперовуляции для получения ооцитов; 

• денудация ооцитов; подготовка сперматозоидов для ИКСИ; 

• иммобилизация сперматозоида; 

• аспирация сперматозоида в иглу (инжектор); 

• закрепление ооцита на присоске (холдинге); 

• введение сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки. Врачебная часть: Пункцию фолликулов проводят под общей анестезией или безнее. Иглу проводят трансвагинально, ход иглы контролируют аппаратом УЗИ. Целью пункции является аспирация фолликулярной жидкости. 

Эмбриологическая часть: 

1) Полученную жидкость исследуют с помощью микроскопа для обнаруженияяйцеклеток. Обнаруженные яйцеклетки отмывают от фолликулярной жидкости, и переносят в лабораторную посуду с культуральной средой. В качестве лабораторной посуды используют чашки Петри, либо культуральные планшеты. Посуду с яйцеклетками помещают в СО2-инкубаторы, в которых поддерживается температура 37 -37,5° C и содержание СО2 в атмосфере 5-6 %. 

2) Денудация ооцитов проводится через2-4часа после ТВП.Денудированиеооцитов следует проводить, избегая сильного механического воздействия (риск разрыва оболочки клетки, повреждение мейотического веретена деления и искусственного разделения цитоплазмы). Денудированные (очищенные) ооциты помещают в микрокапли со средой для проведения ИКСИ. Инжектирование проводится не ранее, чем через 30 минут после денудации. 

3) Подготовка сперматозоидов для ИКСИ. Суспензию сперматозоидов для ИКСИдобавляют в специальные среды непосредственно перед началом проведения микроманипуляции . 

4) Иммобилизация сперматозоида.Выбрать сперматозоид правильнойморфологии, и иммобилизировать его двумя-тремя поперечными движениями инъекционной пипетки, прижимая хвост ко дну чашки или с помощью лазера. 

5) Аспирация сперматозоида в иглу. Сперматозоид аспирировать в иглу состороны хвоста, остановить движение жидкости в пипетке. 

6) Закрепление ооцита на присоске.Переместить чашку так,чтобы капля сооцитом была в фокусе. Ооцит фиксируют присоской. 

7) Введение сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки. Инъекция сперматозоидапроводится путем введения пипетки через оболочку до середины цитоплазмы яйцеклетки. Перенести инжектированные ооциты в среду для культивирования. 

8) Вспомогательный хэтчинг –методика,применяемая для улучшенияимплантации эмбрионов в эндометрий матки путем надрезания наружной оболочки. Показания к применению ВХ: 

• возраст пациентки превышает 37 лет; 

• повышенный базальный уровень ФСГ (> 10); предыдущие безуспешные попытки ЭКО; 

• утолщенная или уплотненная наружная оболочка эмбриона. Методика проведения переноса эмбриона(ов) в полость матки. Перенос эмбрионов возможен через цервикальный канал или трансмиометрально при наличии специальными катетерами для переноса. Основная задача переноса состоит в ведении эмбриона(ов) в верхнюю треть полость матки в среде для переноса или среде дальнейшего культивирования. Для лучшего контроля процедуры, возможен контроль УЗИ. Возможен перенос не более 3 эмбрионов. 

2.5 Индикаторы эффективности процедуры/вмешательства: наступление беременности, рождение здорового ребенка.

3.1 Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:

1) Локшин Вячеслав Натанович – доктор медицинских наук, профессор, членкорреспондент НАН РК, президент Казахстанской ассоциации репродуктивной медицины, президент Ассоциации международных фармацевтических производителей;

2) Валиев Равиль Камилевич – кандидат медицинских наук, врач МКЦР (международный клинический центр репродукции) «Персона», г. Алматы;

3) Карибаева Шолпан Кенесовна – кандидат медицинских наук, главный врач МКЦР (международный клинический центр репродукции) «Персона», г. Алматы;

4) Рыбина Анастасия Николаевна – акушер-гинеколог I категории, врач МКЦР «Персона», г. Алматы;

5) Куздембаева Раиса Салмагамбетовна–доктор медицинских наук, профессор, академик Национальной Академии наук РК, академик Академии профилактической медицины, главный клинический фармаколог РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» МЗ РК.

3.2 Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

3.3 Рецензенты: Утепова Гульнара Тлеулесовна – кандидат медицинскихнаук, врач высшей категории, заведующая отделения ЭКО АО «Национальный научный центр материнства и детства»

3.4 Список использованной литературы:

1) Кодекс Республики Казахстан о здоровье народа и системе здравоохранения 18 сентября 2009 года (с изменениями и дополнениями по состоянию на 27.04.2012) № 193-IV ЗРК

2) Кодекс Республики Казахстан от 26 декабря 2011 года № 518-IV «О браке (супружестве) и семье».

3) Приказ МЗ РК № 627 от «30» октября 2009 года «Об утверждении Правил проведения вспомогательных репродуктивных методов и технологий»

4) Приказ МЗ РК № 162 от «30» марта 2011 года «Об изменениях и дополнениях в Приказ №627».

5) Роль антимюллерова гормона (АМГ) в норме и при различных гинекологических заболеваниях. Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н.Журнал акушерства и женских болезней, том LVIII, №3, 2009 г, стр. 75-85.

6) Оценка частоты, морфологической и микробиологической структуры хронического эндометрита у пациенток с трубно-перитонеальной формой бесплодия и неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения. Гинекология №3. Том 11. 2009г. Феоктистов А.А., Овсянникова Т.В., Камилова Д.П.

7) Современные аспекты патогенеза и лечения эндокринного бесплодия. И.В. Загребельная. Международный медицинский журнал. 2010 г №1.

8) Синдром поликистозных яичников. Тактика лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ. О.Ф.Серова, Н.В.Зароченцева. Гинекологическая эндокринология. Том7, №9. 2005г.

9) К вопросу обеспечения мониторинга гормонального статуса женщин. В.В. Каминский, С.И. Жук, Н.А. Синенко, А.В. Каминский. Репродуктивное здоровье женщины. 2(36)2008г.

10) Тактика ведения больных с синдромом «пустых» фолликулов в программах экстракорпорального оплодотворения. Палиева Наталья Викторовна. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. 2005 г.

11) Модифицированный протокол циклов ЭКО у женщин со сниженным овариальным резервом. А.М.Феськов, В.В.Лазуренко, О.В.Мерцалова, И.А.Феськова. УДК:618.177-02:616.43:611

12) Совершенствование методов диагностики и лечения в гинекологии. Кудайбергенов Т.К., Султанова Ж.У., Манасова И.К. Актуальные проблемы акушерства, гинекологии и перинатологии. Алматы 2007. стр. 177-178.

13) Особенности вспомогательных репродуктивных технологий при некоторых гинекологических заболеваниях. Локшин В.Н. Актуальные проблемы акушерства, гинекологии и перинатологии. Алматы 2007. стр. 185-187.

14) Неполноценная лютеиновая фаза – тактика ведения пациенток с привычной потерей беременности Сидельникова Н.М. Гинекология.– 2002.– №4.

15) Controlled Ovarian Stimulation with recombinant-FSH plus recombinant-LH vs.human Menopausal Gonadotropin based on the number of retrieved oocytes: results from a routine clinical practice in a real-life population. Revelli A1,2, Pettinau G3 , Basso G4 , Carosso A5 , Ferrero A6 , Dallan C7 , Canosa S8 , Gennarelli G9,10, Guidetti D11, Filippini C 12, Benedetto C13. Reprod Biol Endocrinol. 2015 Jul 25;13:77. doi: 10.1186/s12958-015- 0080-6 

16) Individualization of the starting dose of follitropin delta reduces the overall OHSS risk and/or the need for additional preventive interventions: cumulative data over three stimulation cycles. Anders Nyboe Andersen, M.D., Ph.D.,a Scott M. Nelson, M.R.C.O.G., Ph.D.,b Bart C. J. M. Fauser, M.D., Ph.D.,c Juan Antonio García-Velasco, M.D., Ph.D.,d Bjarke M. Klein, Ph.D.,e and Joan-Carles Arce, M.D., Ph.D.,f for theESTHER-1 study group. Fertility and Sterility® Vol. 107, No. 2, February 2017 0015-0282. 

17) Follitropin delta in repeated ovarianstimulation for IVF: a controlled,assessor-blind Phase 3 safety trial. Ernesto Bosch1,*, Jon Havelock2 , Fernando Sánchez Martin3 ,BirgitteBuur Rasmussen4 , Bjarke Mirner Klein5 , Bernadette Mannaerts6 ,JoanCarles Arce6 , for the ESTHER-2 Study Group.Published by Elsevier Ltd on behalf of Reproductive Healthcare Ltd. This is an open access articleunder the CC BY-NC-ND license. (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)

18) Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology “Ovarian stimulation for IVF/ICSI”, 2019 (https://www.eshre.eu/Guidelines-andLegal/Guidelines/Ovarian-Stimulation-in-IVF-ICSI)