1. Название протокола:

 Иммунная тромбоцитопения и беременность

2.Код протокола:

3. Код (коды) по МКБ-10:

O99.1 Другие болезни крови и кроветворных органов и отдельные нарушения с вовлечением иммунного механизма

4.Сокращения, используемые в протоколе:

ИТ – Иммунная тромбоцитопения

ГКС – глюкокортистероиды

СМАД – суточное мониторирование артериального давления

ЭКГ – электрокардиограмма

АЛаТ – аланинаминотрансфераза

АСаТ – аспартатаминотрансфераза

КТГ плода – кардиотокографическое исследование плода

УЗИ плода – ультразвуковое исследование плода

МРТ – магнитнорезонансная томография

КТ – компьютерная томография

ВСМП – высокоспециализированная медицинская помощь

ОПБ – отделение патологии беременных

ПИТ – палата интенсивной терапии

СЗП – свежезамороженная плазма

МНО – международное нормализованное отношение

ЧДД – частота дыхательных движений

5.Дата разработки протокола: 2014 год

6.Категория пациентов: беременные, роженицы, родильницы с иммунной тромбоцитопенией. 

7.Пользователи протокола: врачи акушеры – гинекологи ПМСП и стационаров, терапевты, гематологи, анестезиологи – реаниматологи.

8. Определение:

ИММУННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ – аутоиммунное заболевание, обусловленное воздействием антитромбоцитарных АТ и/или циркулирующих иммунных комплексов на мембранные гликопротеиновые структуры тромбоцитов, характеризующееся тромбоцитопенией (менее 100 х 109 /л), проявляющееся геморрагическим синдромом и осложняющим течение беременности и родов[2].

9.Клиническая классификация иммунной тромбоцитопении [1,2,3,4]:

По механизму возникновения:

 первичная иммунная тромбоцитопения

• вторичная иммунная тромбоцитопения (на фоне системной красной волчанки, антифосфолипидного синдрома, вирусных инфекций, включая вирусный гепатит С, цитомегаловирусную инфекцию и ВИЧ, воздействие некоторых препаратов).

По течению:

• острая форма (менее 6 месяцев)

• хроническая форма (с редкими рецидивами, с частыми рецидивами, с непрерывно рецидивирующим течением). По периоду болезни различают:

• обострение (криз) • клиническая компенсация (отсутствие проявлений геморрагического синдрома при сохраняющейся тромбоцитопении)

• клинико-гематологическая ремиссия

10. Показания для госпитализации Плановая госпитализация при наличии тромбоцитопении на обследование и родоразрешение.

Экстренная госпитализация при тромбоцитопении с геморрагическим синдромом.

11. Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий: Основные [1,2,4]: 

• группа крови и резус – фактор.

 • ОАК 

• ОАМ 

• время свертывания 

• биохимический анализ крови (общий белок, креатинин, АЛаТ, АСаТ, мочевина, билирубин (общий, прямой) • коагулограмма 

• Д-димеры 

• УЗИ органов брюшной полости, селезенкипри поступлении и далее по показаниям; 

• КТГ плода 

• УЗИ плода 

• допплерометрия 

• ЭКГ 

• консультация специалистов: терапевт, гематолог. Дополнительные[1,2,4]: 

• сывороточное железо, ферритин; 

• витамин В12, фолиеваякислота 

• гистологическое исследованиекостногомозга 

• иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови 

• антифосфолипидныеантитела 

• антитела к нативной и денатурированной ДНК 

• антинуклеарный фактор 

• УЗИ периферических лимфоузлов 

• цитологическое исследование костного мозга

 • ИФА на ВИЧ, маркеры вирусных гепатитов В и С 

• иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи (свободные легкие цепи сыворотки крови, электрофорез с иммунофиксацией сыворотки крови и суточной мочи). При отсутствии возможности проведения иммунохимического исследования – электрофорез белков сыворотки, уровень иммуноглобулинов 

• прямая проба Кумбса, гаптоглобин 

• УЗИ сердца 

• МРТ органов брюшной полости

 • консультация других специалистов: кардиолог, невропатолог, эндокринолог, нефролог, офтальмолог, гепатолог. Минимальный перечень обследований, который необходимо провести до плановой госпитализации [1,2,4]: 

• общий анализ крови 

• группа крови и резус фактор 

• общий анализ мочи; 

• ИФА на ВИЧ, маркеры вирусных гепатитов В и С

 • биохимический анализ крови (общий белок, креатинин, АЛаТ, АСаТ, мочевина, билирубин); 

• антитела к нативной и денатурированной ДНК 

• коагулограмма; 

• ЭКГ; 

• КТГ плода; 

• УЗИ плода; 

• допплерометрия плода; 

• при верифицированном диагнозе - результаты цитологического исследования костного мозга 

• консультация специалистов: терапевт, гематолог

12. Диагностические критерии [2]:

Для ИТ характерно наличие геморрогического синдрома на фоне снижения тромбоцитов менее 100 х 109 /л. Жалобы на периодические носовые, десневые кровотечения, обильные длительные менструации, появление на коже геморрагической сыпи и кровоизлияния. При присоединение анемии жалобы на слабость, утомляемость, головокружение. Физикальное исследование: экстравазаты располагаются на коже конечностей, особенно ног, на животе, груди и на других участках тела. Лабораторные исследования: в клиническом анализе крови выявляют тромбоцитопению различной степени тяжести. Уровень тромбоцитов в период обострения колеблется в пределах 1- 3х104 /мкл, однако в 40% случаев определяют единичные тромбоциты. При исследовании гемостаза выявляют структурную и хронометрическую гипокоагуляцию. Инструментальные исследования: в пунктате костного мозга отмечают увеличение количества мегакариоцитов. Показания к консультации специалистов: показаниям служат нарастание геморрагий и анемии, появление неврологической симптоматики. Дифференциальный диагноз: дифференциальную диагностику проводят в условиях стационара с симптоматическими формами тромбоцитопений, которые обусловлены воздействием медикаментов (диуретики, антибиотики, антикоагулянты), инфекций (гепатиты В и С, ВИЧ), аллергии, а также с другими заболевания крови (острый лейкоз, мегалобластная анемия). 13. Цели лечения: целью лечения иммунной тромбоцитопении является достижение уровня тромбоцитов, обеспечивающего адекватный гемостаз, профилактика тяжелых кровотечений, угрожающих жизни больной, в течение всего периода беременности.[1,4]

14. Тактика лечения [1,2,]:

1. Немедикаментозное лечение: соблюдение режима труда и отдыха.

2. Медикаментозное лечение: Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

• преднизолон – раствор для внутривенного и внутримышечного введения 25мг/мл 1мл

• дексаметазон – раствор для инъекций 4мг/мл 1 

• ритуксимаб концентрат для приготовления раствора для внутривенных инфузий 10 мг/мл, 50 мл

• мифепристон – таблетка, 200 мг

• диазепам – раствор для внутримышечного и внутривенного применения 5мг/мл 2мл

• цефтриаксон – порошок для приготовления раствора для инъекций 1000 мг

• окситоцин – раствор для инъекций 5 ЕД/мл 1мл

• карбетоцин – раствор для инъекций 100 мкг/мл, 1 мл

• мизопростол --таблетка, 0,2 мг

• трамадол – раствор для инъекций 100 мг/2мл

• натрия хлорид – раствор для инфузий 0,9% 400мл Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятность применения):

• винкристин – порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций или раствор для внутривенного введения 1мг

• винбластин – порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 5 мг

• цитарабин – порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 100 мг/ раствор для инъекций и инфузий 100 мг/5 мл

• циклоспорин – капсула 100 мг, с возможностью применения у больных с нарушением функции печени, а также у беременных женщин

• элтромбопаг – таблетка, 25 мг

• эноксапарин – раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл

• надропарин – раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 5700 ME анти-Ха/0,6 мл

• цефазолин – порошок для приготовления раствора для инъекций, 1 г

• цефепим – порошок для приготовления раствора для инъекций, 1000 мг

• гентамицин – раствор для инъекций 80мг/2мл 2мл

• метронидазол – раствор для инфузий 0,5%, 100 мл

• ампициллин – порошок для приготовления раствора для инъекций 1000 мг

• ропивакаин – раствор для инъекций 10 мг/мл, 10 мл

• бупивакаин – раствор для инъекций 5 мг/мл, 4 мл

• пропофол – эмульсия для внутривенного введения 20мг/мл 50мл

• лидокаин – раствор для инъекций, 2% 2 мл

• кетамин – раствор для инъекций 50мг/мл 2мл

• севофлуран – жидкость/раствор для ингаляций 250 мл

• суксаметония йодид – раствор для инъекций 2% 5мл

• атракурий безилат – раствор для инъекций 25мг/2,5мл

• фентанил – раствор для инъекций 0,005% 2мл

• морфин – раствор для инъекций 1% 1мл

• сукцинилированный желатин – раствор для инфузий 4%, 500мл

Первая линия терапии В течение первых двух триместров терапию начинают при наличии клинических проявлений тромбоцитопении. Уровень тромбоцитов, равный 20-30 тыс./мкл. считается безопасным.

Варианты терапии первой линии иммунной тромбоцитопении во время беременности – кортикостероиды, внутривенный человеческий иммуноглобулин. Назначения препаратов второй линии с цитостатическим действием и спленэктомии применяются, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск.

К первой линии терапии относят глюкокортикостероиды, внутривенный человеческий иммуноглобулин.

Глюкокортикостероиды УД [1b] [4]

Назначение кортикостероидов является стандартным инициальным лечением пациентов с иммунной тромбоцитопенией.

Преднизолон назначается в дозе 0,5-2 мг/кг/сут в/в или внутрь до достижения прироста уровня тромбоцитов более 30-50х109 /л и купирования геморрагического синдрома. Это может потребовать от нескольких дней до нескольких недель. Достигнув ответа, лечение продолжается в той же дозе и на 22-й день преднизолон отменяется одномоментно. Общая продолжительность терапии преднизолоном не должна превышать 3 – 4 недели. При отсутствии эффекта к концу 3-й недели лечения должен быть обсужден вопрос о выборе терапии второй линии. Продолжительная, в течение нескольких месяцев терапия преднизолоном не рекомендуется. Дозы кортикостероидов, в том числе преднизолона не зависят от пути введения и не пересчитываются при переходе с парентерального введения на прием внутрь и наоборот. Продолжительность назначения кортикостероидов не должна превышать четырех недель, в особенности у пациентов без ответа на терапию.

Внутривенный иммуноглобулин Внутривенный иммуноглобулин назначается в дозе 1 г/кг за 1-2 введения в течение 1-2 суток (предпочтительнее) или 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней. Эффект терапии нестойкий и продолжительность ответа на внутривенный иммуноглобулин обычно небольшая. Препарат рекомендуется назначать с целью подготовки к оперативному вмешательству, в том числе спленэктомии. Иммуноглобулин человека нормальный [IgG+ IgM+ IgA]. (Пентаглобин) – иммуноглобулин человека, средняя суточная доза 1 г/кг, из расчета на 5 дней-350г. Иммуноглобулин человека нормальный (Октагам) – иммуноглобулин человека, средняя суточная доза 1 г/кг, из расчета на 5 дней – 350 г. Антагонисты рецепторов тромбопоэтина – Антагонисты рецепторов тромбопоэтина рекомендуются при рецидиве после спленкэтомии или при наличии противопоказаний к её выполнению. Наиболее доказанный эффект при лечении рефрактерной иммунной тромбоцитопении имеют агонисты тромбопоэтина.

Терапия второй линии

У пациентов при отсутствии эффекта на терапию первой линии рекомендуется рассмотреть возможность выполнения спленэктомии. В случае наличия противопоказаний к проведению спленэктомии назначается медикаментозная терапия второй линии. (см. таблицу 1).

Таблица 11. Терапия второй линии у взрослых пациентов с иммунной тромбоцитопенией

При развитии тяжелого кровотечения применяются препараты:

• препараты крови: Тромбоконцентрат, эритроцитарное масса,СЗП.

• эптаког альфа (активированный) – НовоСэвен: рекомбинантный коагуляционный фактор VIIa, 90 мкг/кг.

• ингибиторы протеаз - транексамовая кислота – максимальная доза 750 мг. под контролем гемостаза.

3) другие виды лечения:

• плазмаферез (назначают в качестве метода первичной терапии) УД [В] [4]

4). Хирургическое вмешательство

Спленэктомия В особо тяжелых случаях и при неэффективности комплексной консервативной терапии показано хирургическое удаление селезенки как источника выработки антитромбоцитарных АТ и органа разрушения тромбоцитов. 

Эффективность спленэктомиидостигает 80 %. 

В 20 % отмечается рецидив.

Родоразрешение:

Введение родов через естественные родовые пути под прикрытиям ГКС. Кесарево сечение проводятся по акушерским показаниям и при тяжелом обострении основного заболевании с некупируемым кровотечением или угрозе кровоизлияния в ЦНС, когда одновременно необходима спленэктомия по жизненным показаниям.

15.Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов

• частота массивных кровотечений после родов/после операций кесарево сечений при иммунной тромбоцитопении.

• частота гематрансфузий после родов/после операций кесарево сечений при иммунной тромбоцитопении.

16.Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:

1) Рау Баян Орынкызы – «ННЦМД», отделение акушерство №1, врач акушер – гинеколог 1 категории.

2) Мустафинова Гулнар Тулеухановна – АО «ННЦМД», врач высшей категории, заведующая отделением анестезиологии и реанимации.

3) Ан Зоя Николаевна – АО «ННЦМД», заведующая отделением акушерство 2, врач акушер-гинеколог высшей категории.

4) Клодзинский Антон Анатольевич – к.м.н., АО «РНЦНМП», заведующий отделением онкогематологии.

17.Указание на отсутствие конфликта интересов: разработчики протокола не имеют интересов в фармокологических препаратах и оборудовании, указанных в протоколе. 18.Рецензенты: Сейдуллаева Ляйла Алтынбековна – к.м.н., АО «МУА» доцент кафедры акушерства и гинекологии.

19.Указание условий пересмотра протокола: при необходимости.

20. Список использованной литературы:

1) Протоколы диагностики и лечения гематологических заболеванийу взрослых. Клодзинский А.А., Кемайкин В.М., Пивоварова И.А., Загурская Е.Ю.г.Астана, 2012 г.

2) «Акушерство» национальное руководство под редакций Э.К Айламазяна. Москва 2007г.

3) Кокрановское руководство «Беременность и роды» Москва 2010г.

4) Клиническое руководство «Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура». Британскоеобществогематологов 2012г.

5) Myers B. Diagnosis and management of maternal thrombocytopenia in pregnancy. Br J Haematol 2012; 158:3.

6) McCarthy LJ, Dlott JS, Orzi A, Waxman D, Miraglia CC, Danielson CFM. Thrombotic

7) thrombocytopenicpurpura: Yesterday, today, tomorrow. TherApher Dial 2004;8:80- 6.

8) Nagajothi N, Braverman A. Elevated redcell distribution width in the diagnosis of TTP

9) patients presenting with anemia and thrombocytopenia. South Med J 2007;100:257- 9.114.